Ако конкуренцията на обикновените генерични лекарства вече е червен океан, тогава дългодействащите инжекции с уникални клинични предимства, високи технически бариери и висока добавена стойност могат да позволят на предприятията да избегнат хомогенната конкуренция до голяма степен, но също и поради трудността на нейните изследвания и развитие и индустриализация, броят на играчите в местния и глобалния диапазон не е показал взрив и пътят на дългодействащите инжекции все още продължава.
01 Широко използван в клиничната практика
Като сложна формула с продължително действиеинжекционниса клас дългодействащи форми с продължително освобождаване, при които достатъчно количество лекарство се инжектира в тялото и бавно се освобождава, за да позволи на лекарството да продължи да произвежда лечение. В сравнение с традиционните дозирани форми, дългодействащите инжекции намаляват колебанията в концентрациите на лекарството и постигат плавно освобождаване на лекарството, като същевременно подобряват спазването на пациента чрез намаляване на честотата на дозиране, което ги прави идеални за управление на хронични заболявания (като шизофрения, алкохол или злоупотреба с опиати) които изискват често повтарящо се дозиране. Освен това, тъй като инжекциите с продължително действие принадлежат към системата за парентерално приложение, те могат да избегнат ефекта на първо преминаване през стомашно-чревния тракт, да подобрят бионаличността на лекарството и да намалят други нежелани реакции като чернодробна и бъбречна токсичност, която има широка перспективи за клинично приложение.
Сред тях дългодействащите инжекции се използват в областта на психиатричните заболявания в продължение на много години, а първото дългодействащо интрамускулно антипсихотично лекарство флуфеназин енантат е одобрено през 1966 г. Първо поколение антипсихотични инжекции с продължително действие са препарати на маслена основа в при което адекватна доза от лекарството се комбинира с маслена течност, за да се получи маслен разтвор или инжекционна суспензия, и антипсихотикът се естерифицира, за да се образува пролекарство, което има значително повишена разтворимост в инжекционното масло. След като лекарството, разтворено в маслен носител, се инжектира в мускула, то образува малък резервоар in situ, от който лекарството бавно се освобождава.
Второ поколение антипсихотик с продължително действиеинжекциидействат, като блокират активността на химикалите допамин D2 и серотонин (5-HT2A рецептори) в сравнение с типичните антипсихотици и са по-селективни за лимбичната система на средния мозък, отколкото за системата на стриатума, причинявайки по-малко пирамидален синдром. Антиневрологичните лекарства от второ поколение включват бензодиазепини (клозапин, кветиапин, оланзапин) и бензизооксазоли (като рисперидон, зипразидон), сред които дългодействащите форми са рисперидон микросфери, палиперидон палмитат, арипипразол и оланзапин, всички от които са били в на пазара от много години и дори не са се конкурирали с генеричните лекарства за определен период от време.
В допълнение към десетилетията обширно клинично приложение в областта на психиатричните заболявания, дългодействащите инжекции също постигнаха големи постижения в областта на антитуморните, ХИВ и други заболявания, особено Cabenuva, който беше одобрен през последните години, което е първият одобрен от FDA пълен режим на инжектиране за HIV-инфектирани възрастни пациенти, като одобреният режим се прилага веднъж месечно. Лекарството се състои от рилпивирин и каботегравир. Рилпивирин е орален, ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза. Каботегравир е инхибитор на интеграза, който действа чрез инхибиране на интегрирането на вирусна ДНК в генома на човешките имунни клетки, а одобрението на Cabenuva също така представлява началото на ерата на дългодействащо лечение на ХИВ, с продължителност три месеца и шест месеца -действащи ХИВ инжекции, които в момента се разработват. В допълнение, дългодействащите инжекции са показали голям потенциал при лечението на хронични заболявания като болестта на Паркинсон и Алцхаймер, но ще отнеме време, за да се потвърди.
02 Размер на пазара на дългодействащи инжекции
Според данните, глобалният пазар на дългодействащи инжекционни продукти се очаква да нарасне от 1,06 милиарда щатски долара през 2023 г. до 4,62 милиарда щатски долара през 2035 г., с общ годишен темп на растеж от 13,1%. Въпреки че пазарната перспектива е добра и конкуренцията далеч не достига Червено море, техническите бариери пред дългодействащите инжекции са високи и има високи изисквания за ексципиенти, технология на процеса и търговски производствен капацитет във фармацевтичните изследвания и е трудно да пробият оригиналните патенти и да бъдат имитирани.
За разлика от оралните лекарствени форми, дългодействащите инжекции са трудни за симулиране на физиологичната среда in vitro и е изключително предизвикателство да се предскажат абсорбционните характеристики на дългодействащите инжекции in vivo машина за освобождаване на лекарство въз основа на in vitro криви на освобождаване на лекарството. В същото време, за дългодействащи инжекции със сложни структури на препарата, като поликистозни липозоми, микросфери и т.н., малки промени в производствения процес или производствената среда могат да доведат до промени в микроструктурата на препарата и микроразпределението на лекарството в подготовката, което води до големи разлики между партидите; Освен това, процесът на подготовка на този вид подготовка е труден за линейно увеличаване, а производствената линия е предимно персонализирана персонализация. В допълнение, съществуващите носители с продължително освобождаване все още са доминирани от PLGA и поради характеристиките на разграждане на PLGA, някои препарати представят крива на освобождаване на лекарство тип "S", тоест тя се състои от период на внезапно освобождаване, период на забавено освобождаване и период на освобождаване на лекарството, което също носи големи предизвикателства пред прогнозирането на освобождаването на лекарството и характеристиките на абсорбция in vivo.
Да вземем за пример подготовката на микросфери, често използванамикросфераметодите за приготвяне включват изпаряване на емулсията, разделяне на фази, сушене чрез разпръскване, втвърдяване чрез изсоляване и т.н., но ранният процес на микросфери има ограничения като загуба на материал, лош контрол на размера на частиците на микросферите, ниска производствена ефективност, ниска скорост на капсулиране или ниска възпроизводимост. Понастоящем сравнително новата технология за приготвяне на микросфери включва композитни микросфери, суперкритичен флуиден метод, мембранна емулгираща технология и т.н., които са по-добри по отношение на скорост на приготвяне, ефективност на капсулиране, повторяемост от партида към партида, стабилност и т.н., и решават трудностите при приготвянето на микросфери като чувствителни към топлина лекарства и летливи лекарства, но трябва да се отбележи, че инжекциите с продължително действие често изискват персонализирано производствено оборудване и инвестицията в работилницата е сравнително висока, приложимите технологии за различни лекарства са различни, и процесът на отстраняване на грешки на различни параметри е сложен, така че е трудно да се реализира линейното усилване на индустриализацията на дългодействащи инжекции до известна степен. Това също се превърна в една от причините, поради които много фармацевтични компании избягват дългодействащите инжекции.
От гореизложеното не е трудно да се види, че дългият график на разработката, сложният дизайн на фармацевтични и клинични проучвания и персонализираните производствени нужди също правят инжекционните продукти с продължително действие инвестиция с висока бариера, висок риск и висока възвръщаемост. Въпреки че оформлението на местните предприятия е сравнително късно, редица изключителни предприятия, представени от Luye, Hengrui и CSPC, се появиха и постигнаха отлични резултати в разработването на дългодействащи инжекции. По-конкретно, микросферичната инжекция с продължително освобождаване на рисперидон, разработена от Luye, беше одобрена от FDA миналата година, превръщайки се в първия комплексен продукт за подготовка от фармацевтична компания в континентален Китай, одобрен от FDA по пътя 505b(2), и областта на дългодействащите инжекции все още е пазар на синия океан и се очаква, че повече фармацевтични компании могат да участват в него, за да осъзнаят неговата клинична и пазарна стойност.